Assim como aconteceu com muitos outros clubes do interior paulista, o Guaçuano tem suas origens ligadas ao futebol amador. Fundado no dia 26 de Fevereiro de 1929, em Mogi Guaçu, o Clube Atlético Guaçuano representou sua cidade nos principais campeonatos amadores do Estado, junto com o extinto Mogi Guaçu Futebol Clube e conquistou seu primeiro título, o campeonato amador regional de 1958.

O clube é popularmente conhecido como Mandi, peixe  comum no interior do Estado, e que também serve como mascote do clube de Mogi Guaçu

Fundado em uma época na qual o futebol brasileiro sofria sua transição do amadorismo para o profissionalismo, o Guaçuano manteve-se fiel às suas origens amadoras até 1974, quando ocorreu a primeira participação do clube em campeonato profissional. Naquele ano, a equipe disputou o terceiro nível do Campeonato Paulista (atual Série A3, na época chamava-se Segunda Divisão). Em 1981, foi campeão estadual de juniores e, no mesmo ano, conseguiu o acesso à Divisão Intermediária do Campeonato Paulista (atual Série A2), onde permaneceu por seis anos, até ser rebaixado para a Segunda Divisão (A3).

Em 1992, o Guaçuano foi promovido para o segundo nível do Paulistão (na época chamada Divisão Intermediária), mas não pode disputar a competição, pois seu estádio, o Municipal Alexandre Augusto Camacho, não obedecia à capacidade mínima de dez mil espectadores. Além disso, o clube passou por uma crise financeira que impediu os investimentos necessários para disputar a competição.

Em 1994, com a reestruturação das divisões do Campeonato Paulista, o Guaçuano voltou à disputa na então Série B3 (sexto nível estadual, sem equivalência no sistema atual). Em 1996, o clube chegou até o quadrangular final deste torneio, sua melhor campanha no período, mas ficou sem a vaga para a Série B2 (quinto nível)

O Guaçuano disputou nesta categoria até 2005, quando uma nova reestruturação unificou as séries B do Paulistão em um único campeonato, a atual Segunda Divisão (quarto nível). Em sua estréia, o clube, mais uma vez, ficou próximo da vaga para a Série A3, mas foi derrotado nas fases finais. Em 2007 o clube fez sua melhor campanha no campeonato, perdendo a classificação por apenas um ponto.

O Guaçuano manteve-se no Campeonato Paulista da Segunda Divisão até o ano de 2011, quando, após grande campanha, o clube conseguiu uma das quatro vagas e finalmente subiu para a Série A3 onde fez campanha surpreendente, sendo o terceiro melhor time da primeira fase e deixando de conquistar o segundo acesso consecutivo pelos critérios de desempate, já que não fez saldo de gols, contra dois do Juventus.

Perdeu o embalo em 2013 e com o 15º lugar e três pontos a frente do primeiro rebaixado, comemorou a permanência na divisão.